התרופהתלידומידנזכרו בשנות ה-60 מכיוון שגרם לפגמים הרסניים בילודים, אך במקביל נעשה בו שימוש נרחב לטיפול בטרשת נפוצה וסרטני דם אחרים, והוא יכול, עם קרובי משפחה כימיים שלו, לקדם הרס תאי של שני חלבונים ספציפיים שהם חברים ב- משפחה של חלבונים קונבנציונליים "נטולי תרופות" (גורמי שעתוק) בעלי דפוס מולקולרי ספציפי, מוטיב אצבע האבץ C2H2.

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת הבינלאומי Science, מדענים ממכון MIT Boulder ומוסדות אחרים מצאו כי תלידומיד ותרופות קשורות עשויות לספק נקודת מוצא לחוקרים לפיתוח סוג חדש של תרכובת אנטי-סרטנית שצפויה להתמקד בכ-800 גורמי תמלול שחולקים את אותו מוטיב. גורמי שעתוק נקשרים ל-DNA ומתאמים את הביטוי של גנים מרובים, שלעתים קרובות ספציפיים לסוגי תאים או רקמות מסוימים; חלבונים אלו קשורים לסוגי סרטן רבים כשהם משתבשים, אך חוקרים גילו כי ייתכן שיהיה קשה לכוון אותם לפיתוח תרופות מכיוון שגורמי שעתוק מפספסים לעיתים קרובות את האתרים שבהם מולקולות התרופה באות במגע ישיר איתן.

תלידומיד וקרוביו הכימיים פומלידומיד ולנלידומיד יכולים לתקוף בעקיפין את מטרותיהם על ידי גיוס חלבון הנקרא צרבלון - שני גורמי שעתוק בעלי C2H2 ZF: IKZF1 ו-IKZF3. Cereblon הוא מולקולה ספציפית הנקראת E3 ubiquitin ligase ויכולה לתייג חלבונים ספציפיים לפירוק על ידי מערכת הדם התאית. בהיעדר תלידומיד וקרוביו, הצרבלון מתעלם מ-IKZF1 ו-IKZF3; בנוכחותם, הוא מקדם את ההכרה של גורמי התעתוק הללו ואת תיוגם לעיבוד.

תפקיד חדש עבורזֶהעַתִיקתְרוּפָה

הגנום האנושי מסוגל לקודד כ-800 גורמי שעתוק, כגון IKZF1 ו-IKZF3, המסוגלים לסבול מוטציות מסוימות במוטיב C2H2 ZF; זיהוי גורמים ספציפיים שיכולים לסייע בפיתוח תרופות יכול לעזור לחוקרים לגלות אם גורמי שעתוק דומים אחרים רגישים לתרופות דמויות תלידומיד. אם הייתה תרופה דמוית תלידומיד כלשהי, החוקרים יכלו לקבוע את תכונות ה-C2H2 ZF המדויקות שנצפו על ידי צרבלון חלבון, אשר לאחר מכן בדק את היכולת שלתלידומיד, פומלידומיד ולנלידומיד כדי לגרום לפירוק של 6,572 וריאנטים ספציפיים של מוטיב C2H2 ZF במודלים סלולריים. לבסוף זיהו החוקרים שישה חלבונים המכילים C2H2 ZF שיהפכו רגישים לתרופות אלו, ארבעה מהם לא נחשבו בעבר כמטרה לתלידומיד וקרוביו.

לאחר מכן החוקרים ביצעו אפיון תפקודי ומבני של IKZF1 ו-IKZF3 כדי להבין טוב יותר את מנגנוני האינטראקציה בין גורמי השעתוק, הצרבלון והתלידומיד שלהם. חוץ מזה, הם גם הריצו 4,661 דגמי מחשב מוטציוניים כדי לראות אם ניתן לחזות גורמי שעתוק אחרים יעגנים עם צרבלון בנוכחות התרופה. החוקרים ציינו שתרופות דמויות תלידומיד שעברו שינוי מתאים צריכות לגרום לצרבלון לתייג איזופורמים ספציפיים של גורם השעתוק C2H2 ZF כדי ליישם אותו מחדש.