תיאור

Lenalidomide (CC-5013) היא נגזרת של Thalidomide ומאימונומודולטור פעיל דרך הפה.Lenalidomide (CC-5013) הוא ליגנד של Ubiquitin E3 ligase cereblon (CRBN), והוא גורם ל-Ubiquitination סלקטיבי ופירוק של שני גורמי שעתוק לימפואידים, IKZF1 ו-IKZF3, על ידי ה- CRBN-CRL4 ubiquitin ligase.Lenalidomide (CC-5013) מעכב באופן ספציפי צמיחה של לימפומות בוגרות של תאי B, כולל מיאלומה נפוצה, וגורם לשחרור IL-2 מתאי T.

רקע כללי

לנלידומיד (ידוע גם בשם CC-5013), נגזרת פומית של תלידומיד, הוא חומר אנטי-נאופלסטי המציג פעילות אנטי-גידולית באמצעות מגוון מנגנונים, לרבות הפעלת מערכת החיסון, עיכוב אנגיוגנזה והשפעות אנטי-נאופלסטיות ישירות.זה נחקר רבות לטיפול במיאלומה נפוצה ובתסמונת מיאלודיספלסטית וכן בהפרעות לימפופרוליפרטיביות כולל לוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL) ולימפומה שאינה הודג'קין.על פי מחקרים אחרונים, Lnalidomide מקדם ומשקם את תפקוד המערכת החיסונית בחולי CLL על ידי גרימת ביטוי יתר של מולקולות קוסטימולטוריות בלימפוציטים לויקמיים כדי לשחזר את החסינות ההומורלית וייצור אימונוגלובולינים, כמו גם לשפר את היכולת של תאי T ותאי לויקמיה ליצור סינפסות עם T. לימפוציטים.

התייחסות

אנה פילאר גונזלס-רודריגז, אנחל אר פייר, אנדראה אסבס-הוארטה, לטיסיה הרגו-זאפיקו, מוניקה וילה-אלווארס, אסתר גונזלס-גרסיה וסגונדו גונזלס.לנלידומיד ולוקמיה לימפוציטית כרונית.BioMed Research International 2013.

בַּמַבחֵנָה

לנלידומיד חזק בגירוי שגשוג תאי T ו-IFN-γ וייצור IL-2.הוכח כי לנלידומיד מעכב ייצור של ציטוקינים פרו דלקתיים TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 ולהעלות את הייצור של ציטוקינים אנטי דלקתיים IL-10 מ-PBMCs אנושיים.Lenalidomide מווסת את הייצור של IL-6 באופן ישיר וגם על ידי עיכוב תאי מיאלומה נפוצה (MM) ואינטראקציה של תאי סטרומה של מח עצם (BMSC), מה שמגביר את האפופטוזיס של תאי מיאלומה [2].אינטראקציה תלוית מינון עם קומפלקס CRBN-DDB1 נצפית עם Thalidomide, Lenalidomide ו- Pomalidomide, עם ערכי IC50 של ~30μM, ~3μM ו~3μM, בהתאמה, תאי ביטוי CRBN מופחתים אלה (U266-CRBN60 ו-U266-CRBN75) מגיבים פחות מתאי ההורים להשפעות אנטי-פרוליפרטיביות של לנלידומיד בטווח מינון-תגובה של 0.01 עד 10μמ[3].Lenalidomide, אנלוגי תלידומיד, מתפקד כדבק מולקולרי בין הצרבלון E3 Ubiquitin ligase האנושי לבין CKIα הוכח כגורם ל-ubiquitination ופירוק של קינאז זה, ובכך ככל הנראה הורג תאים סרטניים על ידי הפעלת p53.

הרעילות של מינוני Lenalidomide של עד 15, 22.5 ו-45 מ"ג/ק"ג בדרכי מתן IV, IP ו-PO.מוגבלת על ידי מסיסות בכלי המינון שלנו PBS, מינוני Lenalidomide המרביים הניתנים להשגה נסבלים היטב למעט מוות אחד של עכבר (מתוך ארבעה מנות בסך הכל) במינון 15 מ"ג/ק"ג IV.יש לציין, לא נצפו רעילות אחרות במחקר במינונים של 15 מ"ג/ק"ג (n=3) או 10 מ"ג/ק"ג (n=45) או בכל רמת מינון אחרת דרך נתיבי IV, IP ו-PO.

אִחסוּן

מבנה כימי

נתונים ביולוגיים קשורים

נתונים ביולוגיים קשורים