רקע כללי

IC50: טווח ננומולרי נמוך לעיכוב של כל בני משפחת TRK

LOXO-101 הוא מעכב קולטן טרומומיוזין (TRK).

משפחת TRK של קולטני נוירוטרופין והליגנדים הנוירוטרופינים שלהם מווסתים את צמיחת הנוירונים, התמיינותם והישרדותם.

במבחנה: במחקר הקודם, LOXO-101 הוערך לצורך עיכוב אנזים קינאז מחוץ למטרה כנגד פאנל של קינאזות שאינן TRK בריכוז של 1,000 ננומטר וריכוזי ATP סביב Km. התוצאות הראו כי ל- LOXO-101 הייתה עיכוב של יותר מ -50% רק לקינאז אחד שאינו TRK, שהיה TNK2 עם IC50 של 576 ננומטר. יתר על כן, לא היו עיכוב של HERG רלוונטי ולא תצפית QT ממושכת [1].

In vivo: מחקר בבעלי חיים מצא כי LOXO-101 היה מסוגל לעכב את צמיחת הגידול in vivo. עכברים עירומים אתימיים שהוזרקו לתאי KM12 טופלו דרך הפה ב- LOXO-101 מדי יום למשך שבועיים, ונצפתה עיכוב של גידול תלוי מינון, דבר המצביע על יכולתו של LOXO-101 לעכב את צמיחת הגידול in-vivo [1].

ניסוי קליני: נערך בשנת 2014 מחקר על העלאת מינון רב-מרכזי בחולים עם גידולים מוצקים מתקדמים (ClinicalTrials.gov No. NCT02122913) כדי להעריך את הבטיחות וה- PK של LOXO-101. לחולים יש מינון פעם או פעמיים ביום למשך 28 יום של מינון רציף בקבוצות מחמירות. נתוני PK ראשוניים ובטיחות ראשוניים מצביעים על כך שרמות הפלזמה החופשיות של LOXO-101 נמצאות בריכוזים רלוונטיים מבחינה ביולוגית כדי לעכב אונקוגנים של TRK. במחקר זה, המטופל הראשון והיחיד הראה היתוך TRK ואת רגרסיה מהירה של הגידול הקליני שנראתה בטיפול ב- LOXO-101 [1].

התייחסות:
[1] Doebele RC et al. היתוך NTRK אונקוגני בחולה עם סרקומה של רקמות רכות עם תגובה למעכב קינאז הקשור לטרופומיוזין LOXO-101. סרטן Discov.2015 אוקטובר; 5 (10): 1049-57.

תיאור

Larotrectinib (LOXO-101) הוא מעכב סלקטיבי בעל פה תחרותי של ATP של הקולטנים המשפחתיים לקינאז (TRK) הקשורים לטרופומיוזין, עם ריכוזים מעכבים נמוכים של 50% ננומולריים כנגד כל שלושת האיזופורמים (TRKA, B ו- C).

ניסוי קליני

מבנה כימי