רקע כללי

אזטימיב הוא מעכב חזק וחדשני של ספיגת כולסטרול [1].

כולסטרול הוא מולקולה שומנית ונדרשת לבנייה ולשמירה על שלמות מבנית ונזילות של ממברנות.כמו כן, הוא משמש כמבשר של ויטמין D, חומצות מרה והורמונים סטרואידים.

בתאי Caco-2 מובחנים שהודגרו עם קרוטנואיד (1 מיקרומטר), אזטימיב (10 מ"ג/ליטר) עיכב את הובלת קרוטנואידים עם עיכוב של 50% עבור ɑ-קרוטן ו-β-קרוטן.כמו כן, הוא עיכב את ההובלה של β-cryptoxanthin, ליקופן ולוטאין:zeaxanthin (1:1).במקביל, אזטימיב עיכב את הובלת הכולסטרול ב-31%.אזטימיב הפחית את הביטוי של קולטני השטח SR-BI, ATP binding cassette transporter, subfamily A (ABCA1), Niemann-Pick type C1 Like 1 protein (NPC1L1) and retinoid acid receptor (RAR)γ, steroid-regulatory element binding proteins SREBP -1 ו-SREBP-2, וקולטן X לכבד (LXR)β [3].

בעכברי אפוליפופרוטאין E נוקאאוט (apoE-/-), אזטימיב (3 מ"ג/ק"ג) עיכב את ספיגת הכולסטרול ב-90%.אזטימיב הפחית את הכולסטרול בפלסמה, העלה את רמות ה-HDL, ומעכב את התקדמות טרשת העורקים [1].בניסויים בשלב III בבני אדם, אזטימיב (10 מ"ג) הפחית משמעותית את רמות הכולסטרול LDL, הכולסטרול הכולל והטריגליצרידים והעלה את רמת הכולסטרול HDL [2].

הפניות:
[1].Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al.אזטימיב, מעכב ספיגת כולסטרול חזק, מעכב התפתחות של טרשת עורקים בעכברי נוקאאוט ApoE.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2].קלדר JW.הגילוי של אזטימיב: מבט מחוץ לקולטן.J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3].במהלך A, Dawson HD, Harrison EH.הובלת הקרוטנואידים יורדת והביטוי של טרנספורטרי השומנים SR-BI, NPC1L1 ו-ABCA1 מווסתת בתאי Caco-2 שטופלו באזטימיב.J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

תיאור

אזטימיב (SCH 58235) הוא מעכב ספיגת כולסטרול חזק.Ezetimibe הוא מעכב Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1), והוא מפעיל חזק של Nrf2.

בַּמַבחֵנָה

Ezetimibe (Eze) פועל כמפעיל Nrf2 חזק מבלי לגרום לציטוטוקסיות.Ezetimibe משפר את הטרנסאקטיבציה של Nrf2, כפי שנחשף על ידי בדיקת דיווח של לוציפראז.Ezetimibe גם מעלה ויסות של גני מטרה Nrf2, כולל GSTA1, heme oxygenase-1 (HO-1) ו-Nqo-1 בתאי Hepa1c1c7 ו-MEF.Ezetimibe מגביר גנים מטרה Nrf2 בתאי Nrf2+/+ MEF, בעוד שהאינדוקציה הזו חסומה לחלוטין בתאי Nrf2-/- MEF.ביחד, Ezetimibe פועל כגורם חדשני של Nrf2 באופן בלתי תלוי ב-ROS[1].הפטוציטים מסוג huh7 אנושיים מטופלים מראש ב-Ezetimibe (10μM, 1 h) ודגירה עם חומצה פלמיטית (PA, 0.5 mM, 24 שעות) כדי לגרום לסטאטוזיס בכבד.טיפול באזטימיב מחליש באופן משמעותי את רמות הטריגליצרידים (TG) המוגברות ב-PA, מה שעולה בקנה אחד עם המחקר שלנו בבעלי חיים.טיפול ב-PA הביא לירידה של כ-20% בביטוי ה-mRNA של ATG5, ATG6 ו-ATG7, אשר הוגבר על ידי טיפול ב-Ezetimibe.בנוסף, טיפול ב-Ezetimibe הגביר באופן משמעותי את ההפחתה הנגרמת על ידי PA בשפע חלבון LC3[2].

MCE לא אישרה באופן עצמאי את הדיוק של שיטות אלה.הם לעיון בלבד.

מתן Ezetimibe (Eze) מפחית את משקלי הכבד של עכברים שניזונו בדיאטה חסרת מתיונין וכולין (MCD).זה עולה בקנה אחד עם ההשפעות המיטיבות של אזטימיב על סטאטוזיס בכבד.היסטולוגיה של הכבד מראה טיפות שומן מרובות מקרו-וסיקולריות בעכברים בדיאטת MCD, אך טיפול ב-Ezetimibe מקטין באופן ניכר את מספרן וגודלן של טיפות אלו.יתר על כן, פיברוזיס בכבד בעכברים שניזונו בתזונה של MCD מוחלשת משמעותית על ידי אזטימיב [1].רמות השומנים בדם ובכבד כולל TG, חומצות שומן חופשיות (FFA) וכולסטרול כולל (TC) ירדו באופן משמעותי בחולדות OLETF שטופלו באזטימיב.יתרה מכך, חולדות OLETF מציגות רמות גבוהות יותר של גלוקוז, אינסולין, HOMA-IR, TG, FFA ו-TC בהשוואה לחיות LETF, אשר מופחתות משמעותית על ידי אזטימיב.בנוסף, ניתוח היסטולוגי הצביע על כך שחולדות ביקורת OLETF הראו טיפות שומנים גדולות יותר בהפטוציטים מאשר בקרות LETO תואמות גיל, אשר מוחלשות על ידי מתן Ezetimibe[2].

אִחסוּן

מבנה כימי